本报记者孙梦圆 于娜 北京报道

2022年2月10日美东时间上午10:00，FDA就信达生物（1801.HK）和礼来制药合作的PD-1单抗治疗一线非鳞非小细胞肺癌的上市申请召开肿瘤药物咨询委员会（ODAC会议），因为是国产PD-1肿瘤药首次直面ODAC，闯关FDA，因此备受外界关注。最终，专家委员会的最终投票结果为14：1，认为信迪利单抗应该补充临床试验才能获得批准。礼来对这一结果表示失望，原本希望通过信迪利单抗可以通过激进的价格策略影响美国的医疗系统，而让患者获益。虽然需要补充临床实验数据，但整体上意味着出海成功一半，信达生物股价也呈现上涨趋势。2月11日，信达生物开盘31.80，截至记者发稿时股价一路飙升，已涨2.64%，市值超500亿港元。多家大行曾表示，信达生物当前价格已被低估，股价或现黄金坑。

此次渡劫其实早有预兆，前几日，FDA 科学家发布针对信迪利单抗一线治疗肺癌数据的评估，得出的结论是用于支持公司申请申请的数据仅在中国产生，不符合美国批准所需的标准。分析人士表示，市场应客观冷静分析官方材料，其中未见产品有效性和安全性挑战。FDA此举是想依此为中国药企以单一或中国临床研究数据为主申请美国新药上市的尝试来“立规矩”。

FDA审批收紧 出海障碍重重

FDA严审，可能是2022年以来生物医药行业遭遇的最大黑天鹅。

早在2021年12月，业界传出FDA将收紧PD-1审批标准的消息。FDA专家Pazduer博士在接受采访时表示，仅靠一个国家的临床数据就能让新药获批上市是有问题的，这与FDA倡导在在临床试验中努力增加患者多样性的原则背道而驰。

从公开的会议材料看，FDA一方面仍聚焦在Orient-11试验仅在中国进行，而不是全球多中心临床，不符合ICH E17指导原则的描述，FDA由此推断鉴于单一国家性质，Orient-11的结果不适用于美国患者。另一方面，该试验选择的对照组和临床终点不符合美国监管标准或不符合美国医疗实践，FDA认为对照组应该是已批准的PD-1疗法。第三，FDA认为该项BLA“不能满足美国患者未满足的需求”。根据FDA统计，未来一段时间至少有25个处于不同药物开发阶段、计划提交或目前正在审查的肿瘤药申请完全或主要基于来自中国的临床数据。此次信达生物因为缺乏患者多样性数据支撑而遭遇出海渡劫，后续类似的中国药企恐要因为提供更多数据支持而增加临床试验投入。

前FDA审评专家王亚宁认为，FDA确实在收紧对PD-1单抗的审批，且对国内企业的鼓励态度不再，信达生物的PD-1单抗算是撞到了“枪口”上。在去年5月，信达生物的PD-1单抗以非鳞状非小细胞癌适应症向FDA提交上市申请，这个癌种此前已经有默沙东的K药、百时美施贵宝的O药、罗氏的T药获批。已有同类产品获批正是FDA的“雷区”。信达生物如果想继续推进PD-1单抗出海，需要和O药、K药做头对头试验，证明优效性。

而头对头的实验，需要购买对照药品，不仅成本高，风险还将变大，仅仅为了证明试验药物比现有药物的疗效更优，一旦失败，药品将很不再拥有市场竞争力。此前，百济神州为了证实BTK抑制剂优效性而挑战“神药”伊布替尼，仅仅是在头对头试验中，光药物成本就花了1亿美元，整个试验还做了三年多时间，可谓费时费力。

根据信达生物2021年中期业绩公告，截至2021年6月30日，公司营业总收入19.42亿元，同比增长97.2910%，归母净利润-11.75亿元，研发开支由截至2020年6月30日止六个月的人民币808百万元增加人民币234.1百万元至截至2021年6月30日止六個月的人民币1,042.1 百万元，一直处于稳定增加状态，主要用于优先在研产品的全球开发。不得不说，达伯舒（信迪利单抗注射液）确实给公司带来了很多正向收益，但高额的研发投入，也显得账面入不敷出。FDA的监管政策变化成为不确定因素。信达生物“国际化”还能否推进下去，存在很大的不确定性。《华夏时报》记者向信达生物董秘办求证，截至发稿时，尚未得到回复。

招银国际在一份研报中也提到，无论该项审评的最终结果如何，信达生物将会在此项BLA的过程中积累宝贵经验，为其后续在全球开发创新药打下基础。信迪利单抗单个适应证在美国面临的审核情况并不适用于所有其他中国创新药品种，具有真正差异化优势的国产创新药将会在国际化的浪潮中持续受益。

内忧外患 创新药路在何方？

截至2020年5月17日，中国共有6款PD-1产品获批并进入商业化阶段，涉及君实生物、百济神州、信达生物、恒瑞医药、康方生物、誉衡药业等多家企业。随着不断扩大的适应症类型和患者教育带来的可及性的增强，中国PD-1/PD-L1抑制剂市场迎来快速增长。根据弗若斯特沙利文预测，预计2025年中国PD-1/PD-L1抑制剂市场规模达917亿元。但是研发扎堆、靶点相似、进医保后利润压缩也使得国内研发PD-1企业纷纷陷入了“内卷”模式，”出海“似乎就成了他们的战场。

相比于信达生物，万春医药就没有这么幸运了。早在去年12月初，万春医药就曾因相似的理由遭到了FDA的“劝退”。FDA在回应函中表示，单一注册试验的结果不足以证明效益，需要进行第二次良好的对照试验以满足支持适应症的实质性证据要求。其中，临床III期入组美国患者人数较少也是被拒的原因之一，在临床III期入组患者中，仅有13%来自美国和澳大利亚，剩余87%均来自中国。当天，万春医药盘中大跌56%。

另一边，君实生物也在出海的道路上摩拳擦掌。去年3月，君实生物率先向FDA滚动提交了PD-1用于治疗复发或转移性鼻咽癌（npc）的上市申请。10月，特瑞普利单抗联合吉西他滨╱顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗和单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的两项适应症的生物制品许可申请（BLA）获得美国食品药品监督管理局（FDA）受理，这也是首个向FDA提交上市申请的国产抗PD-1单抗。君实生物曾在投资者平台公开表示，截至目前，BLA的各项审评以及核查工作正在有序开展，进展顺利，公司将继续与FDA保持密切沟通，并积极配合审评团队召开的各项会议和核查，持续推进管线产品国际化的进程。君实生物董秘办对《华夏时报》记者表示，对于信达生物的FDA讨论结果不做评价，目前公司PD-1的出海计划正在进行中，一切正常，有后续进展会第一时间发布公告。

一位不具名业内人士对本报记者表示，PD-1国内内卷严重，大家期望相关企业出海获取利润，但我现在并不太看好，首先FDA在收紧PD-1审批标准，不批准的风险大增，美国本土企业都被劝退了几家，其次其实国内出海最大优势可能还只是价格，也很难和OK药抢夺市场。创新药出海=花大价钱做MRCT，底层逻辑大变，有点内忧外患对意思了。我个人觉得国内PD-1海外突破口还是在非发达国家，这才是能发挥自身优势又可以比国内利润更高一点的地方。

见习编辑：孙梦圆 主编：陈岩鹏

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